审评中心加速评审，仿制药不批准内部原则！

仿制药重大缺陷详解（原料篇）

一、立题与复核报告审视

1. 立题背景及重要性：在仿制药研发过程中，立题的合理性至关重要。若立题不合理，整个研发过程可能失去方向。例如，高风险、疗效不确切的品种，如地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂以及中西药复方注射剂，其立题的科学性需严格评估。涉及国家淘汰、禁用成分或需特殊管理的成分时，更应谨慎。若省所检验报告的结论为不符合规定，则依据《药品注册管理办法》第154条（七），此药物将不予批准。

二、工艺研究剖析

工艺研究是药物研发的关键环节。若存在以下问题，将可能导致药物质量不稳定或存在安全隐患：

1. 不应使用粗品精制工艺却坚持使用，可能引入不必要的杂质。

2. 采用游离酸/碱经一步成盐精制时，需确保原料药为无机化合物且起始原料为已批准上市原料药。

3. 研制批量过小，仅为实验室小试规模，无法达到中试生产的标准，这不符合《关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]271号的相关规定。

三、质量研究与标准的解读

质量研究对于确保药品质量和安全至关重要。以下方面若存在问题，将严重影响药品质量：

1. 缺乏重要质量指标（如有关物质）的深入研究。

2. 质量检查方法不合理，如申报标准采用TLC法，而同品种采用更灵敏的HPLC法。

3. 药品质量低于申报时的中国药典和国家标准。

4. 分析方法缺乏可靠依据，且未进行系统、规范的方法学验证。

5. 未针对已知杂质（如申报时中国药典、国家标准和相关文献收载的杂质、中间体等）进行专门研究。

6. 对于超出鉴定限度的杂质，未进行定性研究或定性结果证明其为新增杂质，或虽非新杂质但其含量超过了原发厂质量标准或药典标准的规定。

四、稳定性研究的审视

稳定性是确保药品质量的重要方面。若存在以下缺陷，将影响药品的储存和使用：

1. 稳定性考察指标设置不合理，缺少重要指标的考察，如异构体杂质等。

2. 加速和长期留样稳定性考察条件（温度或湿度）设置不当。

3. 稳定性试验结果显示稳定性不符合要求或与同品种存在矛盾。

4. 长期留样稳定性研究中出现超过鉴定限度的新增杂质，但未进行相应定性研究。

药品审评：申报标准的解读与质量控制的重要性

亲爱的读者们，你是否了解药品审评的严格标准与流程？今天，我们将一起走进这个领域，深入药品申报、质量控制及稳定性研究等方面的关键要点。

《化学药品技术标准等五个药品审评技术标准的通知》如同行业的灯塔，指引着药品审评的方向。当药品质量低于申报时的中国药典和国家标准时，我们不禁要追问：这是否触及了《药品管理法》的红线？

而在深入分析药品的申报标准时，我们发现一些申报采用TLC法的方法存在潜在的不足。随着科技的发展，HPLC法等更灵敏的方法正逐渐应用于同品种的质量分析中。这无疑提高了我们对质量控制的要求。

当我们谈及杂质研究时，每一个细节都显得尤为关键。若未对已知杂质进行针对性的研究，或对超出鉴定限度的杂质缺乏定性研究，这都可能引发巨大的安全隐患。这里，《化学药物杂质研究的技术指导原则》成为了我们的指南。

稳定性研究更是重中之重。不合理的稳定性考察指标设置，或是未考察重要指标如异构体杂质等，都可能对整个药品的质量稳定性带来影响。《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》为我们提供了科学的指导。长期留样稳定性研究中出现的未知杂质也是一个不容忽视的问题。我们必须对其进行相应的定性研究，确保药品的安全与有效性。

在化学仿制药的重大缺陷中，我们注意到立题的不合理性、处方工艺的不合理、质量研究与标准的缺失以及稳定性考察的问题。这些都是仿制药审评中的关键要素。我们必须遵循《药品注册管理办法》的相关规定，确保每一步都符合法规要求。

药品审评是一个严谨而复杂的流程。每一个环节都需要我们深入研究和严格把控。从申报标准到质量控制，从研究方法到稳定性研究，每一个细节都关乎患者的生命健康。让我们共同努力，为药品审评注入更多的专业与热情，确保每一支药品的安全与有效性！

注：一旦发现重大缺陷，我们将立即采取行动进行纠正和调整。我们鼓励各位同行积极参与审评工作，共同为药品安全贡献智慧与力量。让我们携手守护每一位患者的健康与安全！针对耐终端灭菌的注射液采用F0值小于8的灭菌工艺要求的问题，一直是业界关注的焦点。这一技术要求源自《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》国食药监注〔2008〕7号的规定。在此背景下，我们有必要深入一下相关的技术要求和潜在影响。

对于那些研制批量明显偏小，仅停留在实验室小试规模的药品，显然无法达到中试生产规模的标准。这一点在《关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知》国食药监注〔2008〕271号文件中得到了明确的阐述。这样的规模限制，无疑对药品的研发和后续生产带来了挑战。

接下来，我们转向质量研究与标准部分。这里存在的问题包括未与参比品进行对比研究，重要质量指标的研究缺失，以及检查方法的不合理性等。对此，《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》(国食药监注〔2006〕444号)为我们提供了指导。值得注意的是，如果申报的标准采用的是TLC法，而同品种却采用了更为灵敏的HPLC法，这显然是不合理的。

除此之外，如果产品的质量低于申报时的中国药典或国家标准，那就违反了《药品管理法》第三十二条的规定。如果分析方法缺乏可靠依据，且未经过系统、规范的方法学验证，那么这种方法的可靠性就会受到质疑。

更为深入的问题是，对于已知杂质和超出鉴定限度的杂质，我们需要进行针对性的研究。《化学药物杂质研究的技术指导原则》国食药监注〔2005〕106号指出，这方面的研究往往被忽视。

在稳定性方面，存在的问题包括稳定性考察指标设置不合理、加速和长期留样稳定性考察条件设置不合理，以及长期稳定性试验结果不符合要求等。这些问题都可以在《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》中找到相应的指导原则。值得注意的是，长期留样稳定性研究中出现的未知杂质，必须进行相应的定性研究。

为了确保药品的质量和安全性，我们必须严格遵守相关的技术规定和指导原则。从研制规模、质量研究与标准、稳定性等各个方面进行全面深入的研究，确保每一个细节都符合规定，从而保障广大患者的用药安全。